阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD），俗稱早老性癡呆、老年癡呆、癡呆癥，是一種發(fā)病進程緩慢、隨著時間不斷惡化的神經(jīng)退化性疾病。其為臨床最常見神經(jīng)認知障礙，嚴重影響患者生活質(zhì)量及預(yù)期壽命。阿爾茨海默病往往起病較為隱匿，并具有漸進不可逆性，老年群體普遍患病率高且無法治愈。該病病癥主要表現(xiàn)為記憶喪失和進行性神經(jīng)認知功能障礙，使得智能下降、性格行為模式改變，進而自理能力減退，日常生活嚴重受到嚴重影響，重度阿爾茨海默病患者常合并營養(yǎng)不良、肺部及泌尿系統(tǒng)感染、壓瘡等并發(fā)癥，甚至全身性衰竭，顯著影響患者預(yù)期壽命。

表1：癡呆癥分型及占比[1]

我國阿爾茨海默病患者數(shù)量龐大，長期護理及合并癥治療引起較重社會負擔(dān)。2022年我國60歲以上人口超2.8億，該群體認知障礙患病率約為6.04%，其中阿爾茨海默病占比約60%-80%，對應(yīng)患者人數(shù)1000-1400萬人，并隨著人口老齡化加深呈逐年增長態(tài)勢，預(yù)計至2050年60歲以上患病人群將超3000萬人，達到現(xiàn)有規(guī)模的兩倍。

       阿爾茨海默病的典型病理改變?yōu)椋簭V泛的神經(jīng)元丟失導(dǎo)致腦組織萎縮，tau蛋白過度磷酸化導(dǎo)致的新皮層和海馬體神經(jīng)元神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT），腦內(nèi)有大量的β-淀粉樣蛋白（Aβ）的沉積形成老年斑（SP）。由于神經(jīng)元的變形、凋亡直至死亡是一個極其復(fù)雜的過程，包含多種因素相互影響，阿爾茨海默病具體發(fā)病機制尚無定論，目前學(xué)界存在的機制學(xué)說包括Aβ異常沉積、Tau蛋白過度磷酸化、膽堿能損傷、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、胰島素信號傳導(dǎo)通路障礙、基因異常和環(huán)境因素等，其中Aβ異常沉積及Tau蛋白過度磷酸化認可度較高。

       阿爾茨海默病病程較長（數(shù)年至數(shù)十年），病理生理進程主要可分為三個階段。阿爾茨海默病的發(fā)生往往是一個連續(xù)過程，主要表現(xiàn)為認知功能下降、精神癥狀和行為障礙、日常生活能力的逐漸下降，歷經(jīng)輕度認知障礙前期（preMCI）/前臨床期（preclinical-AD）、輕度認知障礙期（MCI）、癡呆期（AD），對應(yīng)持續(xù)期間一般為1-3年、2-10年、8-12年。

表2：阿爾茨海默病病程

癡呆期患者身體機能已逐步退化，認知功能受損嚴重，病理生理多不可逆，對此階段的任何積極治療都已收效甚微，故今年國內(nèi)為學(xué)界逐漸認識到基礎(chǔ)及臨床研究窗口前移的重要性和必要性。阿爾茨海默病發(fā)病病程不同階段的臨床干預(yù)效果不同，早期篩查并干預(yù)是預(yù)防、延緩甚至扭轉(zhuǎn)病程向AD期轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵，可顯著提高患者生存質(zhì)量。對于處于早期階段的輕度患者，可進行藥物治療和認知訓(xùn)練幫助延緩病情進展，有望減緩認知功能下降速度；對于中期階段的中度患者，臨床干預(yù)主要是通過藥物治療、行為管理、心理支持、日常生活技能訓(xùn)練等手段來減輕病癥并提高生活質(zhì)量。對于處于晚期的重度患者，臨床干預(yù)的作用僅體現(xiàn)在通過照護和支持來幫助患者保持身體舒適，減少并發(fā)癥。

MCI期與AD病理特征相似，為臨床發(fā)現(xiàn)及干預(yù)關(guān)鍵時期。MCI期為正常老齡化和癡呆之間的過渡狀態(tài)，并有向AD發(fā)展的趨勢，處于該時期患者即使β樣淀粉蛋白密度正常，神經(jīng)元纖維纏結(jié)密度通常大于正常衰老人群，且細胞外低聚tau蛋白可抑制記憶形成和突觸功能，并將異常病理狀態(tài)感染到鄰近神經(jīng)元。此外，患者皮層萎縮（尤其額葉和顳上溝后部腦溝裂增寬），顳中回中海馬和梭狀回，及楔前葉和后扣帶回皮質(zhì)間有效連接降低，白質(zhì)完整性遭到破壞，也是產(chǎn)生記憶障礙的原因。Aβ在腦脊液中水平在診斷AD中特異性90%，敏感度85%，其含量水平可在一定程度上作為輕度認知功能障礙進展為AD的長期檢測指標。MRI影像可發(fā)現(xiàn)患者海馬體和內(nèi)嗅皮質(zhì)體積減少處于AD和正常老化之間，且減少速度高于正常老化人群，海馬、杏仁核、顳葉、額葉灰質(zhì)體積減少橫貫由MCI向AD轉(zhuǎn)歸的整個病程。

目前已有MCI期相關(guān)治療藥物獲批。2021年6月7日，F(xiàn)DA批準首個阻止阿爾茨海默病疾病進展藥物【衛(wèi)材和渤健合作開發(fā)的單抗藥物aducanumad】，可有助于清除MCI期患者腦中β-淀粉樣蛋白；2023年1月Lecanemab【侖卡奈單抗】在美國獲批用于阿爾茨海默??；2024年1月9日，侖卡奈單抗（中文商品名：樂意保）已在中國獲批，用于治療由阿爾茨海默病（AD）引起的輕度認知障礙和阿爾茨海默病輕度癡呆。因此，阿爾茨海默病的早篩早診顯得尤為重要。

針對阿爾茨海默病核心生物標志物的檢測，腦脊液和腦 PET/MRI 成像等生物標志物檢測較難實施。腦脊液（CSF）生物標志在無癥狀階段，其變化早于 PET 影像，但其需要做有創(chuàng)的腰椎穿刺，作為 AD 早期篩查的檢測手段難以被患者接受。腦PET/MRI 成像可檢測 MCI（輕度認知障礙）及無癥狀 AD，但晚于 CSF 生物標志物，但由于價格昂貴、檢測設(shè)備可及性較低，且礙于注射顯影劑具有較強放射性，依然不被患者接受。血液檢測具有收費、侵入性均低的強優(yōu)勢，是 AD 病癥臨床診斷的理想范式。

2023 年 7 月由阿爾茨海默病協(xié)會（AA）和美國國家老齡化研究所（NIA）發(fā)布了全新AD及其他癡呆的預(yù)防及診療指南《NIA-AA Revised Clinical Guidelines for Alzheimer’s》；修訂草案中首次引入了血液生物標志物，明確血液類型為血漿。指導(dǎo)委員會的成員建議，基于血液的生物標志物檢測將能夠提供患者更早的準確診斷，并有助于確定相關(guān)的研究試驗和獲得經(jīng)批準的生物標志物靶向治療方法。

表3：阿爾茨海默病生物標志物臨床價值[2]

華測艾普能夠提供阿爾茨海默病三項和六項血液標志物檢測，可用于輔助阿爾茨海默病的早期診斷，監(jiān)測阿爾茨海默病疾病的進展情況。

參考文獻

[1] 2018中國癡呆與認知障礙診治指南(一):癡呆及其分類診斷標準[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2018, 98(13): 965-970.

[2] NIA-AA Revised Clinical Guidelines for Alzheimer’s. AAIC