什么是TP53基因

    TP53基因位于17號(hào)染色體的短臂上(17p13.1)，編碼一種含有393個(gè)氨基酸殘基的蛋白p53，在細(xì)胞中扮演著重要的角色。包含一個(gè)n端反活化結(jié)構(gòu)域(TAD，殘基1-61)，一個(gè)富含脯氨酸的結(jié)構(gòu)域(PRD，殘基64-92)，一個(gè)與四聚化結(jié)構(gòu)域(TET，殘基324-356)連接的dna結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DBD，殘基96-292)和一個(gè)c端調(diào)控結(jié)構(gòu)域(CTD，殘基364-393)。p53蛋白是一種能夠激活多種靶基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、基因組穩(wěn)定性等方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，被廣泛認(rèn)為是“基因組的守護(hù)者”。越來(lái)越多的證據(jù)表明，p53還調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、鐵下垂、腫瘤微環(huán)境、自噬等，這些都有助于抑制腫瘤。TP53的突變不僅損害其抑瘤功能，而且還賦予p53突變體致癌特性。

TP53的重要功能

基因組穩(wěn)定性

p53被認(rèn)為是基因組的守護(hù)者。它在維持基因組穩(wěn)定性方面起著重要作用。當(dāng)DNA受損時(shí)，p53通過(guò)協(xié)調(diào)多種DNA損傷修復(fù)機(jī)制來(lái)保護(hù)基因組p53蛋白激活DNA修復(fù)蛋白DDB2和XPC的表達(dá)。這些蛋白與效應(yīng)蛋白的相互作用可能導(dǎo)致各種細(xì)胞命運(yùn)，如凋亡、衰老或腫瘤發(fā)生。

衰老

衰老是一種永久性的細(xì)胞周期停滯。P53介導(dǎo)的衰老與其抑瘤作用密切相關(guān)。DNA損傷會(huì)引發(fā)衰老，這一過(guò)程通常被稱(chēng)為壓力誘發(fā)的過(guò)早衰老。各種內(nèi)部或外部應(yīng)激源觸發(fā)DNA損傷反應(yīng)途徑，激活p53和/或p16INK4A途徑。p16INK4A使Cdk4/6失活，使Rb積累磷酸化，使E2F轉(zhuǎn)錄失活，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯或衰老。另外，當(dāng)紫外線(xiàn)誘導(dǎo)的DNA損傷發(fā)生時(shí)，ATM/ATR激活Chk1/Chk2激酶，進(jìn)而激活p53和p21CIP1，導(dǎo)致G1阻滯或衰老。此外，p53通過(guò)穩(wěn)定纖維蛋白原激活物抑制劑-1(衰老細(xì)胞的標(biāo)志)直接誘導(dǎo)衰老。

代謝平衡

腫瘤細(xì)胞需要大量的生物原料和能量來(lái)實(shí)現(xiàn)其快速和持續(xù)的生長(zhǎng)。最初提出的Warburg效應(yīng)指出，腫瘤細(xì)胞代謝葡萄糖的方式與正常細(xì)胞不同，這可以通過(guò)糖酵解增強(qiáng)和乳酸生成增加來(lái)證明。p53對(duì)糖酵解途徑的調(diào)控有助于維持細(xì)胞代謝的穩(wěn)態(tài)，從而起到腫瘤抑制的作用。p53可以轉(zhuǎn)錄氧化磷酸化所需的靶基因，如SCO2；或者抑制糖酵解的基因，如TIGAR和parkinson。p53與戊糖磷酸途徑的限速酶G6PDH結(jié)合，進(jìn)一步抑制腫瘤細(xì)胞中活化的戊糖磷酸途徑。p53通過(guò)抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如GLUT1和glut4的表達(dá)和易位來(lái)抑制葡萄糖攝取和糖酵解。糖酵解和糖異生在一定程度上是可逆的過(guò)程。P53抑制糖酵解促進(jìn)糖異生過(guò)程。由于腫瘤細(xì)胞高度依賴(lài)糖酵解和Warburg效應(yīng)進(jìn)行增殖和侵襲，p53對(duì)糖酵解的抑制往往會(huì)阻礙癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

鐵下垂

鐵下垂是一種受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡形式，主要由嚴(yán)重的脂質(zhì)過(guò)氧化引起。據(jù)報(bào)道，p53通過(guò)轉(zhuǎn)錄抑制SLC7A11的表達(dá)來(lái)抑制胱氨酸攝取并促進(jìn)鐵凋亡，SLC7A11是胱氨酸-谷氨酸反轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的關(guān)鍵成分。p53的表達(dá)通過(guò)增加gsh的生物合成進(jìn)一步增強(qiáng)了GPX4拮抗鐵下垂的能力。p53還以非轉(zhuǎn)錄方式調(diào)節(jié)SLC7A11的表達(dá)。p53(3KR)是一種乙酰化缺陷突變體，不能誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯、細(xì)胞凋亡和衰老，但保留了調(diào)節(jié)SLC7A11表達(dá)的能力。另一個(gè)p53突變體(4KR)失去了調(diào)節(jié)SLC7A11表達(dá)的能力。

腫瘤微環(huán)境

p53在腫瘤細(xì)胞中的狀態(tài)對(duì)免疫微環(huán)境有著深遠(yuǎn)的影響。p53調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的釋放，刺激巨噬細(xì)胞向M1表型極化，抑制腫瘤發(fā)生。缺乏p53的巨噬細(xì)胞向M2極化并增強(qiáng)癌前細(xì)胞的增殖。p53激活刺激細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)，導(dǎo)致干擾素的產(chǎn)生，并且在癌癥免疫治療之間存在協(xié)同作用，癌癥中p53的缺失或突變會(huì)影響T細(xì)胞的募集和活性，導(dǎo)致癌細(xì)胞的免疫逃避?；謴?fù)p53表達(dá)可增強(qiáng)抗pd -1單克隆抗體對(duì)肝癌細(xì)胞的抗腫瘤作用，有效誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境重編程TP53突變與PD-L1表達(dá)增加相關(guān)，這可能是PD-L1靶向檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子突變的TP53有助于調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入有利于生長(zhǎng)的免疫微環(huán)境。

腫瘤干細(xì)胞自我更新

Rb/p53信號(hào)通路在損傷早期調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的增殖和自我更新過(guò)程神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞在完成有限增殖后恢復(fù)到靜止?fàn)顟B(tài)而在Rb/p53功能缺失的情況下，神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞可獲得持續(xù)的增殖功能，發(fā)展為小細(xì)胞肺癌。p53在乳腺、前列腺、表皮、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和造血干細(xì)胞中的激活會(huì)阻礙干細(xì)胞的自我更新，但其確切機(jī)制仍有待證實(shí)。p53在調(diào)節(jié)正常和惡性干細(xì)胞分化和自我更新中發(fā)揮重要作用。相反，突變的p53有助于癌癥干細(xì)胞的維持，突變型p53通過(guò)調(diào)節(jié)WASP互作蛋白增強(qiáng)癌癥干細(xì)胞的增殖，突變型p53也通過(guò)上調(diào)FOXH1來(lái)增強(qiáng)造血細(xì)胞的自我更新能力。

自噬

自噬通過(guò)溶酶體途徑降解細(xì)胞內(nèi)大分子，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)能量供應(yīng)和細(xì)胞器更新。p53可直接激活損傷調(diào)節(jié)的自噬調(diào)節(jié)因子并誘導(dǎo)自噬。自噬受自噬相關(guān)基因(Atg)控制。結(jié)合ChIP測(cè)序和RNA測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，p53與許多自噬基因結(jié)合，包括Atg2、Atg4、Atg7和Atg10。這表明p53以轉(zhuǎn)錄依賴(lài)的方式誘導(dǎo)自噬。組織蛋白酶D是一種溶酶體天冬氨酸蛋白酶，組織蛋白酶D的過(guò)度表達(dá)會(huì)激活自噬。p53結(jié)合到組織蛋白酶D啟動(dòng)子區(qū)域的兩個(gè)DNA位點(diǎn)并調(diào)節(jié)組織蛋白酶D的表達(dá)。p53上調(diào)TGM2表達(dá)可增強(qiáng)自噬，從而抑制人乳腺原代上皮細(xì)胞的癌性轉(zhuǎn)化和腫瘤形成。

其他細(xì)胞過(guò)程

參與p53調(diào)控的信號(hào)通路還包括免疫應(yīng)答、非編碼RNA等發(fā)揮抑瘤作用的信號(hào)通路。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，p53通過(guò)多方面調(diào)控抑制腫瘤轉(zhuǎn)化、增殖、轉(zhuǎn)移和耐藥。P53具有異常靈活的生物反應(yīng)，可隨著細(xì)胞類(lèi)型、細(xì)胞分化狀態(tài)、應(yīng)激條件和環(huán)境中不同信號(hào)的變化而改變。

TP53的突變頻率

TP53突變常見(jiàn)于卵巢(47.27%)、結(jié)腸直腸(44.55%)、肺(40.8%)、胰腺(38.53%)、胃(36.78%)、尿道(35.01%)、肝臟(29.17%)、乳房(26.44%)、前列腺(22.52%)、骨骼(16.19%)、甲狀腺(11.13%)、造血淋巴(10.13%)和腎臟(8.75%)(https:// cancer.sanger.ac.uk/cosmic)。TP53在食管癌(93.77%)、小細(xì)胞肺癌(79.06%)、卵巢癌(80.46%)、結(jié)直腸癌(74.45%)和膽囊癌(57.77%)中突變較多，在甲狀腺癌(3.13%)、胚胎瘤(2.08%)和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)(1.25%)中突變較少。

TP53作為腫瘤抑制基因和基因組守護(hù)者，維持p53正常功能的細(xì)胞不太可能發(fā)生癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化。TP53突變?yōu)槟[瘤的發(fā)生提供了有利的環(huán)境。TP53突變是一種被稱(chēng)為L(zhǎng)i-Fraumeni的遺傳性癌癥易感性綜合征的標(biāo)志。腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的高頻率TP53突變可能是選擇壓力的結(jié)果，這種壓力有利于腫瘤細(xì)胞逃避監(jiān)視并免于死亡。

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樣本要求

1、血液：EDTA抗凝血（紫頭管），2mL，1管，0°以下加暖寶寶寄送，35°以上加冰袋寄送。

2、拭子：口腔拭子，2管（左右腮幫子各一管，各刮30-50次），常溫寄送。

檢測(cè)周期

7個(gè)工作日。

適用人群

關(guān)注健康的人群等。

參考文獻(xiàn)

Wang, H., Guo, M., Wei, H. et al. Targeting p53 pathways: mechanisms, structures, and advances in therapy. Sig Transduct Target Ther 8, 92 (2023). https://doi.org/10.1038/s41392-023-01347-1