根據(jù)目前的臨床指南，ALK酪氨酸激酶抑制劑是ALK陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。洛拉替尼是一種大腦穿透性極強(qiáng)的第三代ALK抑制劑，它對攜帶ALK的耐藥突變的患者具有更好的療效。在III期CROWN研究中，洛拉替尼在未經(jīng)治療的、進(jìn)展ALK陽性NSCLC患者中顯示出比crizotinib更好的益處。

在Crown研究的三年中期分析中，根據(jù)BICR數(shù)據(jù)，洛拉替尼的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）沒有達(dá)到（NR，95% CI，NR-NR），隨訪時間為36.7個月；而crizotinib的中位PFS是9.3個月（95% CI，7.6-11.1），風(fēng)險比（HR）0.28（95% CI，0.19-0.41；P＜0.001）?；谶@些結(jié)果，洛拉替尼獲得了監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，用于治療未經(jīng)治療、進(jìn)展的ALK陽性NSCLC患者。

本次公布的為臨床上具有里程碑意義的5年隨訪數(shù)據(jù)。

方法學(xué)

296名ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者被隨機(jī)分配接受每日100毫克的洛拉替尼或每12小時250毫克的crizotinib。并進(jìn)行了有效性、安全性和生物標(biāo)志物分析。

結(jié)果1 洛拉替尼療效大幅度優(yōu)于克唑替尼，5年隨訪PFS仍未達(dá)到

洛拉替尼組PFS的中位隨訪時間為60.2個月（95%CI，57.4-61.6），克唑替尼組為55.1個月（95%CI，36.8-62.5）。與克唑替尼組相比，洛拉替尼組疾病進(jìn)展或死亡的HR為0.19（95%CI，0.13-0.27）。洛拉替尼組的中位PFS未達(dá)到（95%CI，64.3-NR），克唑替尼組的中位PFS為9.1個月（95%CI，7.4-10.9）（如下圖）。洛拉替尼組的4年和5年P(guān)FS分別為63%和60%（95%CI，51-68），克唑替尼組分別為10%和8%（95%CI，3-14）。

結(jié)果2 洛拉替尼具有極強(qiáng)的穿腦治療效果，針對腦轉(zhuǎn)移患者極具優(yōu)勢，且無視癌種

在可測量和/或不可測量基線腦轉(zhuǎn)移的患者中，洛拉替尼的顱內(nèi)客觀緩解也大于克唑替尼（分別為60% 和11%）；分別有49%和5%的患者報告顱內(nèi)完全緩解。顱內(nèi)反應(yīng)的中位持續(xù)時間分別為NR（95% CI，NR-NR）和12.8個月（95% CI，7.5 - NR）。

洛拉替尼組顱內(nèi)進(jìn)展的中位時間為NR（95%CI，NR-NR），克唑替尼組為16.4個月（95%CI，12.7-21.9），HR為0.06（95%CI，0.03-0.12）。洛拉替尼組在5年內(nèi)無顱內(nèi)進(jìn)展的概率為92%（95%CI，85-96），克唑替尼組為21%（95%CI，10-33）（下圖A）。在5年時，洛拉替尼組無顱內(nèi)進(jìn)展的概率為83%（95%CI，64-93），而克唑替尼組則無法評估，因為所有患者均在腦部中進(jìn)展（下圖B）。在無基線腦轉(zhuǎn)移的患者中，洛拉替尼顱內(nèi)進(jìn)展時間的HR為0.05（95%CI，0.02-0.13），優(yōu)于克唑替尼。洛拉替尼預(yù)防腦轉(zhuǎn)移的概率為96%（95%CI，89-98），克唑替尼為27%（95%CI，14-43）（下圖C）。洛拉替尼組腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展作為首發(fā)事件的累積發(fā)生率，以及腦轉(zhuǎn)移和死亡以外的進(jìn)展風(fēng)險，均低于克唑替尼組。根據(jù)研究者的評估，在洛拉替尼組中，114名沒有基線腦轉(zhuǎn)移的患者中只有 4 名出現(xiàn)顱內(nèi)病變，均發(fā)生在治療的前16個月內(nèi)。

結(jié)果3 使用洛拉替尼總體上安全有效

洛拉替尼組的中位治療時間為57.0個月（IQR，13.9-63.3），克唑替尼組的中位治療時間為9.6個月（IQR，4.7-17.1）。洛拉替尼組所有患者和克唑替尼組142例患者中的140例（99%）發(fā)生了任何級別的不良事件（AE）;3/4 級AE分別發(fā)生在77%和57%的患者中（如下表）。與克唑替尼組相比，洛拉替尼組患者3/4 級AE的發(fā)生率更高，主要為高甘油三酯血癥（25% v 0%）、高膽固醇血癥（21% v 0%）、體重增加（23% v 2%）和高血壓（12% v 11%）。使用洛拉替尼時，AE導(dǎo)致23%的患者劑量減少，62%的患者暫時停止治療，11%的患者永久停止治療。

結(jié)果4 洛拉替尼能有效克服耐藥突變

洛拉替尼組 15% 的患者、克唑替尼組20%的患者中檢測到 EML4：ALK 變體 1；同時在 13% 和 18% 的患者中檢測到 EML4：ALK 變體 3a/b（如下圖）。洛拉替尼組EML4：ALK變異1患者的中位PFS為64.3個月（95%CI，26.0-NR），EML4：ALK變異3a/b患者的中位PFS為60.0個月（95%CI，33.3-NR）；克唑替尼組的中位PFS分別為7.4個月（95%CI，5.5-9.0）和5.6個月（95%CI，5.3-7.6）。使用洛拉替尼（n=97），TP53突變陽性亞組的中位PFS為51.6個月（95%CI，16.4-NR），TP53突變陰性亞組的中位PFS為NR（95%CI，60.0-NR）；同時，克唑替尼組（n=100）的中位PFS分別為5.7個月（5.4-7.2）和9.1個月（7.6-11.1）。

在克唑替尼治療結(jié)束時檢測到新出現(xiàn)的ALK耐藥突變，但在洛拉替尼治療結(jié)束時收集的ctDNA中未檢測到任何突變。

結(jié)論

PFS的中位隨訪時間分別為60.2個月和55.1個月，洛拉替尼組未達(dá)到中位PFS（NR [95% CI，64.3-NR]），克唑替尼組為9.1個月（95% CI，7.4-10.9）（風(fēng)險比 [HR]，0.19 [95% CI，0.13-0.27]）；5年P(guān)FS分別為60%（95%CI，51-68）和8%（95%CI，3-14）。洛拉替尼組顱內(nèi)進(jìn)展的中位時間為NR（95%CI，NR-NR），克唑替尼組為16.4個月（95%CI，12.7-21.9）（HR，0.06 [95% CI， 0.03-0.12]）。安全性與先前分析一致。在洛拉替尼治療結(jié)束時收集的循環(huán)腫瘤DNA中未檢測到新出現(xiàn)的ALK耐藥突變。

參考文獻(xiàn)

Solomon BJ, Liu G, Felip E, Mok TSK, Soo RA, Mazieres J, Shaw AT, de Marinis F, Goto Y, Wu YL, Kim DW, Martini JF, Messina R, Paolini J, Polli A, Thomaidou D, Toffalorio F, Bauer TM. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024 May 31:JCO2400581. doi: 10.1200/JCO.24.00581. Epub ahead of print. PMID: 38819031.