阿爾茨海默?。ˋD）是世界范圍內最常見的癡呆癥。在阿爾茨海默病遺傳風險因素中，ApoE（載脂蛋白E）基因是最關鍵和最普遍的，影響了一半以上的AD病例。APOE基因的ε4等位基因顯著增加AD風險，而ε2等位基因相對于常見的ε3等位基因具有保護作用。這些基因等位基因編碼三種載脂蛋白亞型。ApoE的主要生理功能是介導腦和外周組織中的脂質轉運；在致病性上，ApoE4驅動淀粉樣蛋白更早和更豐富的產生。

圖1 ApoE的結構模型

ApoE是一種299個氨基酸的糖蛋白，分子量為34 kDa。N端結構域（殘基1-167）包含受體結合區(qū)，而C端結構域（殘基206-299）包括脂質結合區(qū)。三種主要的載脂蛋白異構體形成是由于112和158氨基酸不同：ApoE2 (C112 / C158)；ApoE3 (C112/ R158)；ApoE4（R112 / R158）。

圖2 針對ApoE進行阿爾茨海默病治療的多種策略

針對ApoE進行阿爾茨海默病治療有多種策略，首先阿爾茨海默病能夠通過調節(jié)各種細胞類型的ApoE表達進行治療。LXR/RXRs是ApoE表達的上游調控因子，是調節(jié)ApoE水平的合適靶點，通過LXR/RXR激動劑可以增加ApoE表達水平和脂化。

另一種針對載脂蛋白E的治療策略是使用調節(jié)載脂蛋白E功能的小分子。包括設計模擬ApoE在LDL和HDL上的結合位點的肽，這已被證明可以增加ApoE的脂化和分泌。此外，模擬肽可以增強ApoE受體的功能，改善膽固醇的轉運。同樣，調節(jié)ApoE的脂化也成為一個目標，模擬肽可以增加ABCA1的活性，從而增加ApoE4的脂化并改善認知功能。另一個有希望的治療途徑是通過基因編輯對載脂蛋白E進行結構修飾。CRISPR/Cas9系統(tǒng)有可能直接將ApoE4轉化為ApoE3或ApoE2。最后，靶向外周載脂蛋白E可能是AD治療的另一種途徑。例如，通過在ApoE4攜帶者中注入ApoE3血漿進行血漿交換，目前正在臨床試驗中。

隨著對載脂蛋白E的結構功能以及載脂蛋白E與神經病理之間的機制關系的進一步研究，能夠通過調節(jié)載脂蛋白E的水平、結構、脂化、寡聚化和相關結果來改變病理進展。另外利用多組學分析、細胞類型特異性功能和新的ApoE變異來探索系統(tǒng)變化的進一步研究，可能會在未來的阿爾茨海默病治療發(fā)展中產生關鍵的作用。

參考文獻

Ana-Caroline Raulin, et al. ApoE in Alzheimer’s disease: pathophysiology and therapeutic strategies. Mol Neurodegener. 2022 Nov 8; 17(1): 72. doi: 10.1186/s13024-022-00574-4.