來源：BiotechVentureCapital
上周四4+7結(jié)果出來后圈內(nèi)各種刷屏，A股醫(yī)藥股集體上演跳水比賽，仿制藥已成窮途末路，揮刀太快讓大家連麻藥尚未服用就已身心倒下，業(yè)內(nèi)一片哀呼。這時(shí)，又有聲音冒出來說，仿制藥下去是給創(chuàng)新藥騰籠換鳥，這是為中國創(chuàng)新藥掃清障礙，似乎又有了一針安慰劑或者止疼藥的效果，給大家撫慰一下過好這個(gè)周末。
真是這樣的么?
襁褓中的中國新藥研發(fā)新芽，遇上資本寒冬，業(yè)內(nèi)一片蕭瑟之氣。4+7出來那天北京零下10度，南方已然下雪，寒冬已至，不分你我。最近有好幾個(gè)基金合伙人給我打電話說已經(jīng)打算暫停休息，子彈已用盡，募資起不來，項(xiàng)目退出一片茫然。FA和項(xiàng)目創(chuàng)始人以前是拿TS拿到手軟，現(xiàn)在是簽了SPA也如履薄冰，資金能不能及時(shí)到賬都是天天懸在心上的石頭。
凜冬將至
從根本上來說，你真的對(duì)國內(nèi)創(chuàng)新藥的高定價(jià)和中國支付能力樂觀么？現(xiàn)在的醫(yī)保談判，不管是國際大藥廠還是國內(nèi)創(chuàng)新藥，進(jìn)來的藥價(jià)幾乎都是全球最低價(jià)。沒有高定價(jià)和高回報(bào)的創(chuàng)新藥無法匹配其研發(fā)和臨床風(fēng)險(xiǎn)，又怎么可能是一個(gè)可持續(xù)的生態(tài)？
有人說：既然這樣，那就真的無事可做了。似乎沒有清晰的方向，沒有了創(chuàng)業(yè)的動(dòng)力，再好的情懷也需要基本商業(yè)利益的支撐。
在討論事情到底還要不要做這個(gè)問題之前，我們先理清下創(chuàng)新藥的本質(zhì)，不要為了概念而迷失了做藥的初衷。
前段時(shí)間，某高校教授提出了所謂的五條創(chuàng)新藥金標(biāo)準(zhǔn)，并為此擺下了擂臺(tái)，在圈內(nèi)傳得沸沸揚(yáng)揚(yáng)。我們理解該教授的初衷，是希望激勵(lì)中國的新藥研發(fā)企業(yè)也能做出first in class具有國際競(jìng)爭(zhēng)力的創(chuàng)新藥，本意是好的。
但就事論事，我們認(rèn)為這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)是沒有意義的，甚至是錯(cuò)誤的導(dǎo)向。為什么？仔細(xì)推敲這五條，所謂的金標(biāo)準(zhǔn)其實(shí)是舍本逐末，為了標(biāo)準(zhǔn)而教條，沒有看到創(chuàng)新藥的本質(zhì)。本質(zhì)是什么？我們?cè)谥暗奈恼隆秳?chuàng)新藥項(xiàng)目盡調(diào)漫談》中提到過，大家有空可以去翻翻。
所謂的全新作用機(jī)理在國際上從來都不是評(píng)定創(chuàng)新藥的標(biāo)準(zhǔn)。
打開2017年全球創(chuàng)新藥銷售榜，排名第一的修美樂，其作用機(jī)理是全新的嗎？TNF-α靶點(diǎn)在修美樂上市之前就有鼠源單抗上市。
排名第二的來那度胺是全新作用機(jī)理嗎？那把沙利度胺放哪了？如果它是全新作用機(jī)理，海豹胎兒也不會(huì)出現(xiàn)了，聞名全美的佛朗西斯·凱爾西也不會(huì)獲得肯尼迪頒發(fā)的獎(jiǎng)?wù)铝?，著名的《科夫沃—哈里斯修正案》法案也不知道什么時(shí)候能通過。
人類對(duì)疾病和生物學(xué)的理解都是逐步緩慢前進(jìn)的，每一個(gè)藥物的臨床應(yīng)用和背后的作用機(jī)理都是在歷史的進(jìn)程中慢慢發(fā)掘或者因偶然的因素發(fā)現(xiàn)的，以全新作用機(jī)理作為標(biāo)準(zhǔn)本來就不科學(xué)。
即便作用機(jī)理已知，依然可以做出具有更大臨床價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值的好藥。
這讓我想到了80年代的Bruce
Roth和Roger
Newton。當(dāng)年，經(jīng)過了八年的艱苦研究，阿托伐他汀在面臨是否推進(jìn)到臨床時(shí)，Parke-Davis公司做出了終止的決定。就因?yàn)楣臼袌?chǎng)部認(rèn)為這是第五個(gè)上市的他汀類產(chǎn)品，預(yù)測(cè)該產(chǎn)品未來銷售額只有3.5億元，不看好市場(chǎng)前景。
作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，Newton一直心有不甘。后來找準(zhǔn)機(jī)會(huì)在公司某個(gè)說明會(huì)上慷慨陳詞，還以單膝下跪的驚人方式請(qǐng)求，最終在研發(fā)總裁Ronnie
Cresswell的幫助下，Lambert高層允許阿托伐他汀進(jìn)入臨床研究，后來才有了立普妥上市并創(chuàng)造了百億美金銷售的歷史記錄。
歷史的很多重磅新藥都是在傳奇的跌宕生涯中幸運(yùn)降臨的，與其說是新藥的幸運(yùn)，還不如說是人類的幸運(yùn)。我們要感謝Newton的堅(jiān)持，因?yàn)樗膱?jiān)持，所以才有了立普妥的輝煌和廣大患者的福音。
療效，不是唯一的標(biāo)準(zhǔn)。
臨床醫(yī)生其實(shí)最有發(fā)言權(quán)，有時(shí)候面對(duì)某一類患者，臨床的需求療效已然不錯(cuò)了，但是副作用太強(qiáng)導(dǎo)致不能繼續(xù)服藥治療，這個(gè)時(shí)候臨床的痛點(diǎn)是需要一個(gè)副作用大幅降低，患者可耐受的創(chuàng)新藥。
大家是否還記得前段時(shí)間有篇文章《我在美國治療肺癌》，文中講述有位老者在美國的治療經(jīng)歷。他早年間是浙大醫(yī)學(xué)院畢業(yè)，曾經(jīng)在禮來公司癌癥研究崗位工作，后來退休了，兒子也在美國做醫(yī)生。應(yīng)該說他在患者群里屬于對(duì)自身身體狀態(tài)和癌癥認(rèn)知最高的那部分人群，同時(shí)也是可以調(diào)用美國最先進(jìn)的醫(yī)療資源的少部分人群。但是在疾病面前，他同樣面臨很多無奈。
在兩個(gè)多月里他接受了三次Keytruda（PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑）治療，雖然剛開始他自我感覺有點(diǎn)良好，但是隨后病情急轉(zhuǎn)直下（傷及了心肺等器官），出現(xiàn)了間質(zhì)性肺炎。他的身體情況變得很糟糕，體重由過去的近80公斤減到70公斤，呼吸困難，感到極度虛弱。這是因?yàn)镵藥對(duì)他產(chǎn)生了不可耐受的副作用，出現(xiàn)了很多患者用了K藥后都會(huì)產(chǎn)生肺炎等炎癥。
據(jù)報(bào)道，PD-1抗體導(dǎo)致的免疫性炎癥包括甲亢、甲減、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、免疫性垂體炎、嚴(yán)重的皮疹、腎上腺皮質(zhì)功能不全、I型糖尿病等，總的發(fā)生率在20%以上；而較為嚴(yán)重的3-5級(jí)免疫性炎癥發(fā)生率大約在5%左右。
所以，臨床上，很多時(shí)候醫(yī)生和患者更希望出現(xiàn)一個(gè)副作用小很多的藥，至于療效嘛，和原來的藥做到非劣效就足夠了。
大家都知道BTK抑制劑依魯替尼賣得也是非?；鸨?，2018年預(yù)計(jì)將實(shí)現(xiàn)60億美金。但是,依魯替尼選擇性很差，除了抑制BTK外，還對(duì)其他激酶存在不可逆的抑制作用。如Tec、EGFR、Itk、Txk等，因此導(dǎo)致一系列3級(jí)以上不良反應(yīng)事件，如房顫、感染、出血，部分患者被迫終止用藥。
在這種情況下，二代BTK抑制劑Acalabrutinib（阿卡替尼）解決了很多依魯替尼無法達(dá)到的安全性問題，讓很多原本不耐受的病人得到了治療的機(jī)會(huì)。因此2015年其剛開始做臨床1年多就以估值70億美金賣給了阿斯利康。
所以，有時(shí)候藥物開發(fā)的價(jià)值導(dǎo)向不是說一定要比第一代藥物療效好多少，而是可能降低一代藥物無法解決的副作用問題，讓更多的患者能有獲得延續(xù)生命和提高生活質(zhì)量的機(jī)會(huì)。歷史無數(shù)次證明，正是后面層出不窮的二代、三代及無數(shù)的后繼者的新藥上市造福了更多的患者，讓醫(yī)生有藥可用，讓人類在和疾病對(duì)抗的道路上一步步前進(jìn)。
換個(gè)角度，歷史上很多有價(jià)值的創(chuàng)新藥都是因?yàn)槠涓弊饔枚@得新生的。
大家熟知的偉哥（西地那非）就是一個(gè)很好的例子。醫(yī)藥公司最初開發(fā)的目的是用來治療心血管疾病的，但是實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻非常令人失望，于是公司停止了臨床試驗(yàn)，并召回所有的實(shí)驗(yàn)用藥，據(jù)說，參加試驗(yàn)的男性患者都不愿交出他們剩余的藥品。后來事情的原委最終被揭露，而其后的故事就載入史冊(cè)。
我在這里其實(shí)想分享的是另外一個(gè)故事。
上世紀(jì)五十年代以前，精神疾病缺乏有效的藥物治療，對(duì)于沖動(dòng)、興奮有暴力行為的患者多使用電休克治療，胰島素低血糖療法，曾經(jīng)鴉片、嗎啡、可卡因、可待因、洋地黃、水合氯醛、溴化劑都被試用于治療精神疾病。除了電休克療法目前仍在精神科使用，其他的藥物最終被證明治療精神疾病均無效。因?yàn)槿狈τ行У乃幬镏委?，一些患者終身被關(guān)在精神病院，與世隔絕。
如果你看過萊昂納多·迪卡普里奧主演的《禁閉島》，相信能深刻體會(huì)到精神病患者那支離破碎的世界，讓你無法解脫。
到了那個(gè)程度，終身圈禁其實(shí)都算不上什么了，主要是身為人，其意識(shí)世界的分裂和無助，讓每一個(gè)人都感到恐懼和絕望。
第二次世界大戰(zhàn)后，法國南部的精神病院里人滿為患。在那里，患有幻覺癥狀的病人的行動(dòng)通常會(huì)受到限制。由于身上長期纏有限制其活動(dòng)的布條，很多病人的皮膚會(huì)出現(xiàn)皮疹。于是醫(yī)生就嘗試用一個(gè)新化合物——氯丙嗪來減輕他們的痛苦。
科學(xué)家最初設(shè)計(jì)氯丙嗪是希望核查一種抗組胺的藥物來減輕皮疹并能止痛。當(dāng)時(shí)那些病人都有確定無疑的幻覺癥狀，服用氯丙嗪后，他們的皮疹沒有什么明顯的減輕，但是幻覺癥狀卻有了很大的改善。氯丙嗪在治療精神疾病方面的作用是由兩項(xiàng)在德國的研究確認(rèn)的，也就是說發(fā)現(xiàn)了該藥的療效和劑量有依賴關(guān)系。于是，在1953-1955年期間，該藥的抗精神病臨床應(yīng)用經(jīng)加拿大由歐洲傳播至美國開始銷售。
在當(dāng)時(shí)，人們對(duì)氯丙嗪的分子機(jī)制及作用靶點(diǎn)知之甚少。大約20年后，即1972年，Paul
Greengard實(shí)驗(yàn)室才首次發(fā)現(xiàn)氯丙嗪的作用與多巴胺D1受體有關(guān)。然后又經(jīng)歷了20年，人們發(fā)現(xiàn)，該藥更多是通過多巴胺D2受體，而不是之前的D1受體發(fā)揮作用。由此，抗精神病作用與抗多巴胺能作用相關(guān)聯(lián)從此構(gòu)成了抗精神研究領(lǐng)域后來幾十年的主導(dǎo)方向。
所以，如果用全新作用機(jī)理，超越之前的療效這些教條的標(biāo)準(zhǔn)去生搬硬套，那些推動(dòng)氯丙嗪發(fā)展的那些科學(xué)家和臨床醫(yī)生們都是在浪費(fèi)自己的時(shí)間。但是他們卻給人類的醫(yī)學(xué)進(jìn)步帶來了實(shí)實(shí)在在的好處，即便是藥物臨床應(yīng)用過了40年后才算搞清楚藥物作用機(jī)理。
關(guān)于藥物分子結(jié)構(gòu)
業(yè)內(nèi)的藥物化學(xué)家年復(fù)一年地圍繞基本化學(xué)骨架做著相對(duì)較小的改動(dòng)，臨床候選藥物及其后備化合物常常都出自同一個(gè)骨架類型。為了得到全新的骨架，人們?cè)?jīng)極大的依賴于天然產(chǎn)物，現(xiàn)在陸地上的或許已經(jīng)被挖掘得差不多了，人類的視角又開始去海洋里面找尋天然產(chǎn)物。
Tamas
Bartfai說過，在FDA 超過上千頁的橙皮書中確實(shí)列有1萬多種藥物，如果你問有多少化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同的分子？可能比較普遍的回答是2000種左右。然而，你進(jìn)一步追查，發(fā)現(xiàn)2002年在售的所有藥物中僅有433種不同的結(jié)構(gòu)，剩余的1500多種藥物大多數(shù)是這433種基本分子的不同組合。
可以相像，每一種新藥出現(xiàn)后，很快有很多follow
on的化合物跟進(jìn)，不管是Me Too 也好，Me Better也好，還有人發(fā)明了個(gè)ME
only(我一直覺得這個(gè)是自我安慰)。這些藥通常只是在新藥的原創(chuàng)分子上做了較小的修飾和改動(dòng)，所以真正的全新骨架的原創(chuàng)藥是遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于433種的。
仔細(xì)觀察藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)，你會(huì)發(fā)現(xiàn)，這433種結(jié)構(gòu)也是從很少的基本結(jié)構(gòu)或者所謂化學(xué)骨架的基礎(chǔ)上演化出來的。所以經(jīng)過上百年精心及嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乃幬锘瘜W(xué)、藥理學(xué)研究，人類僅僅找到了非常少的全新化學(xué)骨架用來與生物靶點(diǎn)相互作用。
大多數(shù)人可能會(huì)震驚于這個(gè)數(shù)據(jù)，但這卻是值得我們所有人去認(rèn)真思考的問題。
全球那么多藥企和科研機(jī)構(gòu)花費(fèi)了那么長的時(shí)間，那么多資金進(jìn)行研究，卻只發(fā)現(xiàn)了如此少的原創(chuàng)新藥。這并不是因?yàn)槲覀儾粔蚺?，也不是因?yàn)槲覀儾粔蚵斆?，而是因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)有效且安全的原創(chuàng)新藥確實(shí)是一件非常困難的事情。
所以，我們想說的是，過于強(qiáng)調(diào)新分子結(jié)構(gòu)意義不大，至少導(dǎo)向意義不大。若指的是全新分子實(shí)體，那本來美國的505B1和中國的1類新藥（老五類習(xí)慣叫1.1類）都是全新分子實(shí)體。若指的是全新化合物骨架，那么追根溯源，美國上市獲批的那么多新藥里面也沒有多少是完全不同的化合物骨架。
過去使用鴉片及其天然活性成分嗎啡長達(dá)數(shù)千年的時(shí)間里，人們一直不知道鴉片作用的主要化學(xué)成分是什么，或它是如何發(fā)揮作用的。倘若沒有鴉片的發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代藥物化學(xué)家是否能提出嗎啡這樣的一個(gè)結(jié)構(gòu)很難說。同樣，在接下來的數(shù)百年里，化學(xué)家也不大可能把嗎啡改造成一種鎮(zhèn)痛劑。
生物是復(fù)雜的，化學(xué)是奇妙的，五彩斑斕的世界不需要枯燥呆板的教條。自有歷史以來，人類的好奇心就推動(dòng)著整個(gè)社會(huì)不斷的前進(jìn)，探索更多的未知和驗(yàn)證所謂的已知。
近日和工業(yè)界很多科學(xué)家朋友交流，談到對(duì)偽五條和創(chuàng)新藥中國市場(chǎng)看法時(shí)，基本上這些科學(xué)家們都是一個(gè)反饋：
“大家都忙著做自己的新藥項(xiàng)目，誰還有空去搭理這種無意義的標(biāo)準(zhǔn)。 無事可做么？中國市場(chǎng)？我們做創(chuàng)新藥是賺美國人民的錢，做出好藥去美國PK才是正道?！?/span>
我們每天都要琢磨找什么樣的靶點(diǎn)適合自己開發(fā)，靶點(diǎn)確認(rèn)了還得琢磨去哪找或怎么找合適的苗頭化合物，找出來了還要忙著找出先導(dǎo)，然后酶學(xué)、DMPK、體內(nèi)、體外折騰一圈，不滿意還得重頭再來，做出心目中的PCC都是天天做夢(mèng)都在想的事情。這還只是一部分，還要考慮融資的事情，馬不停蹄地見投資人，解決公司的發(fā)展問題和項(xiàng)目推進(jìn)問題。我們每天白天一睜眼就要解決無數(shù)的問題，一閉眼在睡夢(mèng)中還要學(xué)習(xí)凱庫勒如何優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)。我們還有太多事情可以做，有太多的事情想做，而分身乏術(shù)。
所以，我們不要在這玩假惆悵了，有這功夫多做點(diǎn)實(shí)事吧。做出真正有臨床價(jià)值有國際競(jìng)爭(zhēng)力的好藥，到美國去做臨床，到美國去PK各種創(chuàng)新藥，一邊賺美國醫(yī)保的錢，一邊響應(yīng)祖國醫(yī)保談判以國民價(jià)在國內(nèi)上市，賺錢民生兩不誤，這才是完美套路。前提是咱得有真本事！
奔著這個(gè)目標(biāo)，作為科研人員，有太多的實(shí)驗(yàn)做不完，作為臨床醫(yī)生，有太多的臨床試驗(yàn)做不完，作為投資人，有太多的項(xiàng)目看不完，作為新藥領(lǐng)域的FA，有太多的單子談不完，作為中國新藥產(chǎn)業(yè)鏈的每一個(gè)環(huán)節(jié)的每一個(gè)新藥人都有太多的事情需要去馬上做，現(xiàn)在做，爭(zhēng)分奪秒地去做。
天地轉(zhuǎn)，光陰迫，一萬年太久，只爭(zhēng)朝夕。
不是沒有事做，我們還有星辰和大海。
以上文字由Biotech venture capital原創(chuàng)，僅為促進(jìn)討論與交流，不構(gòu)成法律意見或咨詢建議。版權(quán)所有，違者必究。如需轉(zhuǎn)載，請(qǐng)注明作者和Biotech venture capital原創(chuàng)。（原文題目：不是沒有事做，我們還有星辰和大海。）
參考：
——《氯丙嗪的故事》精神科之藥師說藥 張曉紅
——《drug discovery from bedside to wall street》Tamas Bartfai，Graham V.Lees
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